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与大多数其他物种相比，人类大脑的发育速度要慢得多。皮层神经元的成熟尤为缓慢，需要数月至数年才能发育成成人的功能。值得注意的是，人类多能干细胞(hPSCs)衍生的皮质神经元在体外分化或移植到小鼠大脑时，这种延迟的时间保持不变。这些发现表明，存在一种细胞内在的时钟来设定神经元成熟的速度，尽管这种时钟的分子性质尚不清楚。

 

近日，发表在《Nature》上，标题为：“An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation”的文章中，科研人员确定了一种表观遗传发育程序，设置了人类神经元成熟的时间。

 

首先，科研人员开发了一种基于hpsc的方法来同步体外皮层神经元的诞生，这使科研人员能够定义形态学，功能和分子成熟的图谱。科研人员观察到成熟程序的缓慢展开，受到特定表观遗传因素保留的限制。皮质神经元中这些因素的功能丧失会导致早熟。在祖细胞阶段对EZH2、EHMT1和EHMT2或DOT1L的短暂抑制，会使新生神经元在分化后迅速获得成熟的特性。将hpsc来源的皮质神经元移植到快速成熟的小鼠新皮层中，9个月后形成成人样的形态、连通性和树突脊柱功能，而小鼠psc来源的皮质神经元则需要4周。此外，将人类皮质神经元移植到小鼠中风模型中，或将人类多巴胺能神经元移植到帕金森病大鼠模型中，需要5个多月才能诱导功能恢复。因此，移植的人类神经元遵循特定物种的成熟时间，而不是采用宿主物种的速度。如此长的成熟时间对研究涉及出生后神经网络功能改变的神经系统疾病提出了重大挑战。因此，了解驱动成熟时间的机制对于充分发挥hPSC技术在模拟和治疗脑部疾病方面的潜力十分重要。

 

该项研究结果表明，通过在祖细胞中建立表观遗传屏障，人类神经元成熟的速度在神经发生之前就已经确定了。从机制上讲，这一屏障将转录成熟程序保持在一种平衡状态，并逐渐释放，以确保延长人类皮层神经元成熟的时间。