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公司新闻/正文
肌苷诱导CAR-T细胞的干性特征并增强效力，德国MB助力科研
353 人阅读发布时间：2024-01-31 16:31
细胞治疗项目需要进行支原体检测，并且根据药典要求，通过方法学验证，德国MB支原体qPCR检测试剂盒，通过欧洲药典和日本药典的方法学验证
腺苷(Ado)是一种免疫抑制核苷，有助于肿瘤微环境(TME)的免疫逃避。CD39(外ATP二磷酸水解酶-1,ENTPD-1)和CD73(5′-外核苷酸酶，NT5E)将ATP代谢为Ado, Ado主要通过A2aR信号介导免疫抑制小鼠CD4+ treg共表达CD39和CD73，部分通过产生ado介导免疫抑制。在人类中，大多数treg表达CD39，而CD73的表达可由缺氧诱导因子1- α (HIF1a)诱导。在TME中，肿瘤反应性T细胞富集于CD39+亚群。尽管一些研究将改善预后与更高数量的CD39+肿瘤浸润淋巴细胞相关联，但功能研究表明，CD39标志着功能失调、耗竭的T细胞。
嵌合抗原受体(CARs)将细胞外抗原结合域连接到细胞内信号域，从而实现mhc不依赖的抗原特异性T细胞反应CAR-T细胞对难治性B细胞恶性肿瘤非常有效，但对实体瘤的作用较弱，耗尽是限制CAR-T细胞效力的主要因素。
在这里，探讨了CD39的生物学特性和Ado在耗尽的人类T细胞功能障碍中的作用，并试图通过工程腺苷抵抗来增强CAR-T细胞的效力。通过体外人类CAR-T细胞衰竭模型，我们观察到耗尽的CD8+CD39+ T细胞共表达CD73，产生Ado，并通过A2aR介导Ado相关的抑制。为了诱导Ado抗性，科研人员敲除了CD39、CD73或A2aR，但只观察到适度的表型和转录变化。相反，将Ado代谢为肌苷(INO)的膜系链腺苷脱氨酶(ADA)的过表达显著改变了CAR-T细胞的干细胞转录组，增强了CAR-T细胞的适应性。同样，CAR-T细胞暴露于INO诱导了干细胞相关基因表达程序并增强了CAR-T细胞的功能。
单细胞分析显示，INO重编程代谢组，减少糖酵解，但增加谷氨酰胺解，多胺合成和氧化磷酸化。这些影响与向茎秆方向的表观遗传重编程有关。临床规模生产使用ino补充培养基产生的CAR-T细胞产品符合临床剂量标准，在动物模型中显示出增强的效力。这些数据确定了INO是CAR-T细胞干细胞的诱导剂，并提供了营养调节可以驱动调节T细胞分化和增强T细胞适应性的表观遗传变化的证据。
腺苷(Ado)是一种免疫抑制核苷，有助于肿瘤微环境(TME)的免疫逃避。CD39(外ATP二磷酸水解酶-1,ENTPD-1)和CD73(5′-外核苷酸酶，NT5E)将ATP代谢为Ado, Ado主要通过A2aR信号介导免疫抑制小鼠CD4+ treg共表达CD39和CD73，部分通过产生ado介导免疫抑制。在人类中，大多数treg表达CD39，而CD73的表达可由缺氧诱导因子1- α (HIF1a)诱导。在TME中，肿瘤反应性T细胞富集于CD39+亚群。尽管一些研究将改善预后与更高数量的CD39+肿瘤浸润淋巴细胞相关联，但功能研究表明，CD39标志着功能失调、耗竭的T细胞。
嵌合抗原受体(CARs)将细胞外抗原结合域连接到细胞内信号域，从而实现mhc不依赖的抗原特异性T细胞反应CAR-T细胞对难治性B细胞恶性肿瘤非常有效，但对实体瘤的作用较弱，耗尽是限制CAR-T细胞效力的主要因素。
在这里，探讨了CD39的生物学特性和Ado在耗尽的人类T细胞功能障碍中的作用，并试图通过工程腺苷抵抗来增强CAR-T细胞的效力。通过体外人类CAR-T细胞衰竭模型，我们观察到耗尽的CD8+CD39+ T细胞共表达CD73，产生Ado，并通过A2aR介导Ado相关的抑制。为了诱导Ado抗性，科研人员敲除了CD39、CD73或A2aR，但只观察到适度的表型和转录变化。相反，将Ado代谢为肌苷(INO)的膜系链腺苷脱氨酶(ADA)的过表达显著改变了CAR-T细胞的干细胞转录组，增强了CAR-T细胞的适应性。同样，CAR-T细胞暴露于INO诱导了干细胞相关基因表达程序并增强了CAR-T细胞的功能。
单细胞分析显示，INO重编程代谢组，减少糖酵解，但增加谷氨酰胺解，多胺合成和氧化磷酸化。这些影响与向茎秆方向的表观遗传重编程有关。临床规模生产使用ino补充培养基产生的CAR-T细胞产品符合临床剂量标准，在动物模型中显示出增强的效力。这些数据确定了INO是CAR-T细胞干细胞的诱导剂，并提供了营养调节可以驱动调节T细胞分化和增强T细胞适应性的表观遗传变化的证据。